يحدث الفشل الكلوي عندما تفقد الكليتان القدرة على تنقية الدم والتخلص من السموم والسوائل الزائدة، وهو مرض شديد الخطورة يمكن أن ينشأ عن عدد من الأسباب الشائعة. يعود ذلك بشكل رئيسي إلى مرض السكري الذي يؤدي ارتفاع السكر المستمر إلى تلف الأوعية الدموية الدقيقة في الكلى. كما أن ارتفاع ضغط الدم غير المعالج يجهد الأوعية الدموية داخل الكلية ويؤدي إلى تدهور وظائفها تدريجيًا. وتضم الأسباب أيضاً التهابات الكلى المزمنة مثل التهاب الكلى الحاد أو المتكرر، وحالات التهاب الحوض الكلوي، إضافة إلى انسداد المسالك البولية كحصوات الكلى الكبيرة أو تضخم البروستاتا عند الرجال، أو أي انسداد يمنع خروج البول بصورة طبيعية.
تؤدي الوراثة والأمراض الجينية دورًا في الإصابة بالفشل الكلوي، مثل مرض الكلى المتعدد الكيسات. يُستخدم بعض الأدوية لفترات طويلة، خاصةً المسكنات غير الستيرويدية مثل الإيبوبروفين والنابروكسين، وبعض المضادات الحيوية إذا أُخذت بجرعات عالية أو لفترات طويلة دون إشراف طبي. الجفاف الشديد ونقص السوائل يؤثران مباشرة في تدفق الدم إلى الكلى وقد يؤديان إلى فشل حاد. كما تساهم أمراض المناعة الذاتية مثل الذئبة الحمراء والعدوى الشديدة أو تسمم الدم في هبوط ضغط الدم وتقلل التروية الدموية للكلى.